Carlos Pradera, Barcelona, 05-02-2013

Los raticidas anticoagulantes son hoy en día una herramienta imprescindible para el control de múridos sinantrópicos. A principios de los años 50 del pasado siglo empezó su comercialización. La novedad principal fue que tenían una acción lenta que evitaba el recelo de los múridos. Y también que su consumo esporádico evitaba la intoxicación de animales domésticos. Esto lo hacía más seguro que los raticidas de acción rápida utilizados hasta entonces. Con el tiempo fueron apareciendo diferentes sustancias anticoagulantes. En la década de 1970 fueron sintetizados anticoagulantes más tóxicos y de una sola dosis.

Fig 1. Anuncio de 1952.

En una entrada anterior comentaba que en la Unión Europea, fuera de la alfacloralosa (y con restricciones de uso), prácticamente todos los cebos se preparan con anticoagulantes. En esta entrada, me gustaría dedicar un espacio a la historia de los anticoagulantes. En otras entradas, escribiré sobre los primeros raticidas anticoagulantes que fueron comercializados en España como IBYS 152, TOMORIN o BLIZ.

La primera sustancia anticoagulante sintetizada fue el dicumarol. Para llegar a ella, se produjo una cadena de descubrimientos en los que participaron diferentes investigadores. Se trata de un bonito ejemplo de lo que es la investigación científica donde se van concatenando pequeños descubrimientos. Esta historia empieza cuando a principios del siglo XX los habitantes de las llanuras de Canadá y del Norte de Estados Unidos empezaron a plantar de manera extensiva el trébol dulce (Melilotus officinalis). La razón del cultivo de esta planta es que crece muy bien en tierras pobres. Pero a poco de cultivarla, el ganado empezó a morir de hemorragias incontrolables, ya fueran por hemorragias internas, producidas a partir de pequeñas lesiones o por prácticas veterinarias como la castración. En 1922, un veterinario de Ontario llamado Frank Schofield observó que el ganado estaba comiendo una mezcla de plantas que incluía el trébol dulce. También observó que estas hemorragias en el ganado se producían tan solo cuando esta planta estaba previamente fermentada. Para que el trébol dulce se convirtiera en un potente anticoagulante, tenía que estar almacenado durante largo tiempo y sufrir la acción de un hongo. Con este descubrimiento, esta patología fue bautizada como enfermedad del trébol dulce. Unos años más tarde, hacia 1931, un veterinario de Dakota del Norte llamado L. M. Roderick demostró que la hemorragia se producía cuando había un déficit de protrombina en la sangre por debajo del 10%, lo que impedía la coagulación de la sangre.

Fig 2. Anuncio sobre las ventajas de la warfarina de 1957.

A partir del año 1933, Karl Paul Link y sus colaboradores en la Universidad de Wisconsin realizaron investigaciones para conocer la sustancia causante de la enfermedad del trébol dulce. En 1940 consiguieron sintetizarla y le pusieron el nombre de dicumarina, ya que en el núcleo de la fórmula existen dos núcleos de cumarina, la cual es una sustancia natural odorífica que está en numerosas plantas. A raíz de la fermentación producida por el hongo, se transforma en hidroxicumarina, por lo cual la dicumarina también recibe el nombre de bishidroxicumarina. En 1941 esta sustancia fue patentada para su uso comercial con el nombre de dicumarol. Se observó que esta sustancia inhibe la producción de factores de coagulación que dependen de la vitamina K.

Fig 3. Purina, a base del anticoagulante pindona o pival, 1959.

Link siguió investigando sobre sustancias anticoagulantes que fueran más potentes que la dicumarina con la idea de ser usadas en el control de roedores. En 1945 obtuvo la warfarina, cuyo nombre deriva del acrónimo de la Wisconsin Alumni Research Foundation más la terminación arina que deriva de la palabra cumarina. Esta fundación se asignó la patente, ya que fue quien apoyó económicamente la investigación de Link. La patente fue obtenida en 1947 con el número 2,427,578 de la United States Patent Office. En 1949 el dicumarol fue introducido en el mercado inglés como rodenticida. Y en 1950 la warfarina fue comercializada como rodenticida en EUA. Hoy en día, la warfarina también tiene un uso terapéutico en personas. El inicio de la investigación en humanos fue a raíz de que un soldado norteamericano intentara suicidarse  en 1951 y se recuperara completamente. A partir de este hecho se inició una investigación que llevó a la creación de medicamentos anticoagulantes para evitar trombosis y embolias. Hay que tener en cuenta que en estos momentos no se conocía el modo exacto en que la warfarina actuaba en el cuerpo. No fue hasta finales de la década de 1970, cuando se descubrió el mecanismo exacto en que la warfarina interfería en el metabolismo de la vitamina K.

Una de las primeras experiencias que se tuvo con anticoagulantes para el control de roedores fue la del inglés J. A. O’Connor en la Isla de Malta. Este investigador había analizado los problemas en la erradicación de ratas efectuados en la isla a raíz de la aparición de peste en 1945. Se realizó una desratización en la isla con raticidas usados hasta entonces, pero a los pocos meses del inicio del tratamiento, las ratas apenas consumían los cebos.

Fig 4. Karl Paul Link en la década de 1950.

Hemos de tener en cuenta que, hasta la llegada de los anticoagulantes, se usaban rodenticidas de dosis aguda. Durante la década de 1940 las sustancias más empleadas eran fosfuro de zinc, sulfato de talio, ANTU (anaftiltiourea), 1080 (fluorecetato de sodio), trióxido de arsénico y estricnina, entre otros. Realizar una desratización era complejo. Primero se suministraba un cebo para que las ratas comieran y se acostumbraran durante unos días. Luego se les suministraba el mismo cebo, pero impregnado con un veneno agudo. La mayoría de estos venenos actuaban al poco tiempo de la ingesta. Las ratas que sobrevivían a dosis agudas de estos venenos o veían a sus congéneres morir no volvían a comer el cebo. O’Connor observó que, al cabo de unos meses, el cebo impregnado con venenos agudos era consumido tan solo en un 11’6 %. Así que buscó un veneno que no produjera rechazo. Para ello usó dicumarol con gran éxito. El dicumarol, como los venenos anticoagulantes de primera generación, requerían para el exterminio de ratas que estas comieran durante varios días seguidos. Con esto, se eliminaba la susceptibilidad de las ratas al cebo. En 1948 publicó sus resultados con un artículo titulado ‘The use of blood anticoagulants for rodent control’, publicado en Research Supplement 1, Londres, páginas 334-336. Por desgracia, no tengo acceso a este interesante artículo.

Fig 5. Bolsa de 50 gramos de raticida en grano. 0’96 gramos de warfarina. Década de 1980./ C. Pradera 2013

La warfarina, más potente que el dicumarol,  se convirtió en pocos años en el rodenticida más usado. A este anticoagulante, y a los que fueron apareciendo en el mercado derivados de la dicumarina, se les llamó cumarínicos o hidroxicumarinícos. Este tipo de rodenticidas de primera generación actúan sobre el roedor si ingiere rodenticida diariamente por lo menos durante 5 días. La muerte del animal se produce entre el 4º y 9º día de haber iniciado la ingesta. También actúa sobre los roedores si estos comen en días alternos, pero el anticoagulante es menos eficaz. Los anticoagulantes son buenos rodenticidas, ya que las ratas no perciben que se las está intoxicando. Por una parte, no relacionan la muerte de sus congéneres con el cebo y, por otra, no sienten propiamente una intoxicación porque el derrame va por dentro o porque se desangran con una herida leve. Las ratas, a pesar de estar enfermas, continúan comiendo los cebos con anticoagulantes. Además, la warfarina daba una cierta seguridad para evitar la intoxicación de otros animales, ya que estos tienen que ingerir el cebo durante varios días. En el caso de percatarse que un animal doméstico había ingerido warfarina, se le podía dar vitamina K como antídoto. La warfarina fue recibida con gran optimismo. Aunque este se disipó cuando a finales de los años 50 se descubrió la existencia de ratas de alcantarilla resistentes a este anticoagulante. Los ingleses, que tienen muy bien documentado el asunto de las resistencias, descubrieron en 1958 en una granja de Escocia que una colonia se había vuelto resistente. Tras este descubrimiento, aparecieron casos de resistencia en otros países como Dinamarca, Holanda, Estados Unidos, Alemania y Francia. En 1965 se constató el primer caso de resistencia en ratones domésticos y, en 1976, en rata negra.

Fig 6. Imagen de una bolsa de cebo en grano impregnado de difenacum al 0,005%./ C. Pradera 2013

Tras la warfarina, durante la década de 1950 fueron descubiertas otras sustancias hidroxicumarínicas como el cumacloro (1950), el cumafurilo (1953) y el cumatetralilo (1956). El primer anticoagulante derivado de la indandiona fue la difacinona (1952) y, el segundo, la clorofacinona (1961). La pindona fue una indandiona sintetizada en 1937 para ser usada como insecticida y no fue hasta 1953 que fueron estudiadas sus propiedades como rodenticida. Todos estos rodenticidas eran efectivos a partir de pequeñas dosis ingeridas en días seguidos. A causa de la resistencia descubierta a algunos de estos, fueron desarrollados otros anticoagulantes más potentes que fueron llamados de segunda generación. Los dos primeros que se comercializaron fueron el difenacum (1975) y el brodifacum (1978). Ambos fueron desarrollados en Inglaterra. Paralelamente, en Francia se desarrolló la bromadiolona y fue comercializada en 1978. Posteriormente aparecieron el flocumafeno (1984) y la difetialona (1986). Estos rodenticidas de segunda generación son más tóxicos y la dosis letal se puede alcanzar en una sola ingesta. Esto los hace más peligrosos, así que algunos cebos se fabrican con pequeñas cantidades de tal manera que la dosis letal se produce por acumulación de varias ingestas.

Para finalizar esta entrada, adjunto información adicional sobre las sustancias anticoagulantes que han sido usadas en el control de múridos.

Bibliografía:

– Malcolm R. Hadler & Alan P. Buckle. 1992. Forty Five Years of Anticoagulant Rodenticides. Past, Present and Futur Trends. Proceedings of the Fifteenth Vertebrate Pest Conference 1992, Paper 36.

– Mark A. Stahmann, Ikawa Miyoshi, Karl Paul Link. 3-substituted 4-hydroxycoumarin and process of making it. United States Patent 2,427,578. Patente de 16 de septiembre de 1947.

Fig 7. Anuncio de d-Con, raticida con warfarina. Life Magazine, octubre de 1958.