RATANTU de Industrial Farmacéutica de Zaragoza. Uso del ANTU en España.

Fig 1. Díptico publicitario de RATANTU de INFAR./ C. Pradera 12-2021

C. Pradera, Barcelona, 24-12-2021

Tenía constancia de que en España se había utilizado la alfanaftiltiourea (ANTU) como materia activa rodenticida. Pero desconocía qué productos comerciales había disponibles. Y también hasta cuándo fue utilizada. Ha sido una suerte descubrir el díptico publicitario de RATANTU, un producto comercial preparado por la compañía Industrial Farmacéutica de Zaragoza SA (INFAR). Gracias a este descubrimiento aprovecho para dedicar una entrada al ANTU.

DESCUBRIMIENTO DE C. RICHTER

El ANTU fue una materia activa descubierta por Curt Paul Richter (1894–1988), investigador de la Johns Hopkins University de Baltimore, Maryland [1]. Tiene una historia interesante que muestra las grandes capacidades de Richter. Empieca a finales de la década de 1930, cuando este investigador realizaba un estudio sobre comportamiento. Se dio cuenta de la gran capacidad de la rata de laboratorio (Rattus norvegicus) para probar y descartar alimentos. Hizo comparaciones entre el gusto de ratas y personas. Richter se dio cuenta de un compuesto como la feniltiourea era insípida pero letal para la rata de laboratorio. Esto la convertía en una sustancia rodenticida.

El 7 de diciembre de 1941 Estados Unidos entró en guerra como consecuencia del ataque de Japón a Pearl Harbor. Esta contienda mundial afectó al suministro de materias primas y productos. Y se vio reducida la importación de materias activas insecticidas como el pelitre, producido principalmente en Japón, y también de rodenticidas como la escila marítima, producida en los países Mediterráneos. Esta materia entonces era muy utilizada en Estados Unidos. Hubo por tanto necesidad de encontrar alternativas. Y el Ejército americano invirtió en su desarrollo, ya que el control de organismos nocivos era la base para la salud de los soldados.

Fig 2. Curt P. Richter [1].

A cuenta del Ejército y en colaboración con Dupont, Richter se puso a buscar un sustituto de a escila teniendo en mente la fenitiourea. Pero al probarla con poblaciones de ratas salvajes se dio cuenta de que no era insípida para ellas sino que tenía un gusto amargo. Entonces investigó compuestos derivados de la tiourea. Él y su equipo examinaron más de 200 compuestos sintetizados por la compañía E. I. Du Pont de Nemours hasta dar con el ANTU, igualmente tóxico pero insípido. Comprobaron que era 100 veces más venenoso que la escila y dos veces más venenoso que el sulfato de talio, el veneno para ratas más tóxico en ese momento. Richter estudió y conoció bien la especie Rattus norvegicus, tanto la de laboratorio como la salvaje. En un estudio realizado con otros colaboradores se dio cuenta de que la rata de laboratorio tenía la lengua un 17% más pequeña. Y también descubrió que las ratas salvajes tenían intestinos más largos, lo cual podía afectar al efecto de las toxinas.

El primer lugar donde Richter puso a prueba el nuevo compuesto fue en las calles de Baltimore en 1942. Buscó lugares infestados de rata de alcantarilla y con ayuda de un grupo de Boy Scouts distribuyó el cebo. El experimento tuvo éxito. Entonces Richter negoció una prueba piloto con los responsables de la ciudad. Se llevó a cabo un estudio en una gran área, en unos 200 bloques de edificios, en una zona humilde donde había gran incidencia de ratas y de personas que habían recibido una mordedura [2]. La prueba fue un éxito y se decidió utilizarlo en toda la ciudad. Entre 1942 y 1946 fue utilizado en Baltimore en lo que fue una de las mayores campañas de desratización llevadas a cabo hasta entonces. A raíz de su éxito el producto fue comercializado y probado en otras campañas de desratización. El descubrimiento del ANTU llegó a ser comparado con el DDT. Richter patentó la sustancia (US 2390848. Rodenticide. 11-12-1945).

Fig 3. Lata de Rat-Tox con ANTU al 20%./ etsy.com

Richter realizó un estudio en profundidad del ANTU [3]. Para su uso como rodenticida, el cebo debía contener concentraciones del 0,1% al 10% de ANTU. Esto provocaba una mortalidad del 100% de las ratas. Sin embargo, a concentraciones por debajo de las indicadas implicaba la supervivencia del 100%. En dosis subletales del 0,05% al 0,005% las ratas desarrollaban una marcada tolerancia y aversión durante 14 días. Sin embargo, a concentraciones aún más bajas no producía tolerancia ni aversión. En algunas ratas la tolerancia y la aversión llegaba hasta los 30 días. También descubrió que ANTU era tóxico para R. norvegicus, pero casi inofensivo para otras especies animales entre las cuales estaba la rata negra (R. rattus).

Desde un punto de vista técnico, ANTU era un buen rodenticida. Pero en manos profesionales. Cuando aparecieron los productos comerciales para su uso por el público en general, no fue todo bien. En general, las personas no están preparadas para detalles técnicos. Así que los cebos preparados con ANTU en dosis subletales o con malos cebos no mataban a las ratas y además producía aversión al cebo. Esto hizo disminuir su popularidad. Aunque para grandes desratizaciones en manos profesionales sí siguió utilizándose por ser un producto dirigido para R. norvegicus y seguro para las personas y animales domésticos.

MATILLA Y PIÉDROLA, 1950

ANTU fue utilizado en España, pero como apuntaba arriba dispongo de pocos datos. Lo he encontrado mencionado en varios manuales. Pero el más antiguo que lo trata es el de Valentín Matilla y Gonzalo Piédrola titulado ‘Los roedores reservorios y vectores de enfermedades infecciosas y parasitarias’ de 1950 [4]. Dedican tres páginas al ANTU. Lo describen como «un polvo gris insoluble en agua, sin olor ni sabor, muy estable químicamente, no volátil y que no irrita la piel humana». Indican que era una materia activa sintetizada por Du Pont de Wilmington, Delaware. Lo recomiendan porque causa crisis de disnea, por lo que las ratas «salen de sus escondrijos para morir, evitando así la putrefacción y el mal olor en las madrigueras».

Sobre la toxicidad para la rata de alcantarilla, escriben: «Las ratas comen sin repugnancia los alimentos que llevan hasta un 20 por 100 de alfanaftilurea, pero basta un 1 por 100 para que mueran». En la imagen número 4, se puede ver una tabla con la dosis mortal en miligramos para diferentes especies. El ANTU se utilizaba de dos formas contra rata de alcantarilla: en cebo (sólido y líquido) y espolvoreado en madrigueras y zonas de paso.

Matilla y Piédrola explican que John Emlen consiguió en Baltimore una reducción del 85 al 95 por 100 usando cebos formulados al 3% con maíz. Con ello se consiguió una reducción de 15 a 44 meses, tras lo cual la población de ratas volvió a valores anteriores. Junto a este tratamiento de éxito, expone las campañas llevadas a cabo en Bolivia y Perú a causa de brotes de peste bubónica y tifus murino en las que no se tuvo resultados satisfactorios.

Fig 4. Cuadro XI, dosis mortal de ANTU en diferentes especies.

JUAN Y JOSÉ SALMERÓN, 1968

Juan y José Salmerón de Diego publicaron en 1968 el manual ‘Intoxicaciones producidas por pesticidas’ [5]. Es un interesante texto  donde se describen las sustancias, la clínica de intoxicación y el tratamiento. Fue publicado por el Ministerio de Agricultura. Debió ser de gran necesidad dado que el uso de plaguicidas de forma indiscriminada fue en aumento desde finales de la década de 1940 con la aparición de los compuestos sintéticos insecticidas. Apunto que el uso de la palabra ‘pesticida’ fue un neologismo tomado del inglés (pest = plaga).

El capítulo VII está dedicado a los raticidas. ANTU se encuentra en el apartado de los raticidas de origen orgánico junto a los anticoagulantes. Lo describen así: «Técnicamente se presenta como un polvo gris, muy estable, de olor y sabor muy débiles, insoluble en el agua. Se emplea en tres formas distintas: En espolvoreo, al 2 ó 3 por 100; como veneno de paso, para espolvoreos de pisos, sendas o madrigueras; para envenenar el agua, disolviendo en ella al 2 por 100». El texto tiene una incorrección, ya que el primer uso debería ser como cebo y no como espolvoreo.

Luego añaden: «Desde el punto de vista de sus efectos biológicos, es muy activo contra la rata gris a la que, a dosis de 6 a 7 mg. por kilo, produce la muerte en un tiempo de doce a cuarenta y ocho horas». Para las personas su «toxicidad es relativamente escasa», ya que «la dosis letal media para el mono es alrededor de 4 g/kg», lo cual hace suponer que «para el hombre es similar».

En cuanto a la clínica de la intoxicación, dicen: «La sintomatología de la intoxicación aguda consiste en disnea, estertores, cianosis y sobre todo aparición de un grave edema pulmonar, acompañado en ocasiones de derrame pleural. La muerte aparece al poco tiempo por asfixia». Es por ello que una de las bondades del uso de ANTU es que las ratas al morir salían de las madrigueras.

Para su tratamiento, lo siguiente: «Consiste en provocar el vómito y lavado gástrico en caso de ingestión. Reposo absoluto, oxigenoterapia y obrar en consecuencia contra el edema pulmonar». Fuera de estos cuidados paliativos, ANTU no tenía antídoto.

Fig 5. Díptico publicitario de RATANTU de INFAR./ C. Pradera 12-2021

AGUSTÍN ALFARO, 1974

En su manual titulado ‘Plaguicidas agrícolas’ de 1974, Agustín Alfaro lo trata en el apartado dedicado a los raticidas [6]. Lo califica como «eficaz raticida moderno». Describe su uso en tres formas distintas: «En cebos envenenados, espolvoreándolo sobre granos, carne, rebanadas de manzanas, etc., en la proporción del 2 al 3 % de su peso. Como veneno de paso, para espolvoreos den los pisos, sendas o madrigueras visitados por los roedores de un mezcla que lo lleve del 20 al 30 %, siendo el resto caolín, harina, etc. Para envenenar el agua, espolvoreándolo sobre ella a la dosis del 2 % y poniéndola así en los mismos sitios visitados por los roedores».

Explica que es «poco tóxico para el hombre y los animales domésticos y sólo recomendable para luchar contra la rata gris o de Noruega, (Rattus norvegicus), pues sobre la negra y otras especies de roedores es menos activo». Y añade datos que considero importantes: «Su acción, además, varía con el sexo y aun con las estaciones, precisándose generalmente dos tratamientos consecutivos distanciados de dos a tres meses. […] Se hacen tolerantes cuando se administran continuadamente dosis subletales».

VERT Y MARTÍNEZ, 1980

Desconozco hasta cuándo el ANTU fue utilizado en España, pero figura en ‘Los múridos y el hombre’ de Rafael Vert y Juan José Martínez [7]. En este destacado manual publicado en 1982 se mencionan todas las sustancias rodenticidas disponibles. Se dedica una página al ANTU, aunque se expresa que no se utiliza. Se explican sus características y se añade: «Aunque su uso después del perfeccionamiento de la Warfarina ha decaído casi totalmente, presenta curiosidades dignas de ser mencionadas: las ratas habituadas sometidas a grandes dosis mueren; pero no presentan derrame pleural». Por tanto, es probable que alguien todavía hiciera un uso residual.

Fig 6. Díptico publicitario de RATANTU de INFAR./ C. Pradera 12-2021

RATANTU DE INFAR

Hasta el momento, el único producto rodenticida comercializado en España es RATANTU de INFAR. Debió ser comercializado hacia 1950. En el díptico se dice que es «nuevo y poderoso exterminador científico de ratas y ratones» (figura 1). Consta como registrado en la Dirección General de Sanidad con el número E.N. 11516.

El punto fuerte sobre el que incide el díptico es sobre el hecho de que evita «las putrefaciones en madrigueras y sitios ocultos». Actúa el ANTU sobre los pulmones del roedor causando asfixia por lo que sale al exterior en busca de aire. El fabricante dice de RATANTU que las ratas «lo comen con fruición y con preferencia a cualquier otro alimento». Y es por ello que su ingesta es segura. También dice que «su toxicidad para la rata gris es tal, que sólamente pisando el cebo, produce la muerte del animal en un tiempo máximo de 24 horas». La muerte se describe como lenta y segura por lo que la rata «no se enfurece para morir». Además su toxicidad es «próxima a la de la estricnina para la rata gris» y «poco tóxica para las aves de corral, animales domésticos, y para el hombre».

Respecto a las presentaciones de RATANTU, se pueden ver unos dibujos de los envases en la última página del díptico (figura 6). Lo que observo son dos formulados diferentes. Por un lado, un sobre que valía 2’15 pesetas. Debía ser concentrado para preparar cebos. Y por otro lado, dos latas de diferente tamaño (bote pequeño 8’30 pts, bote grande 25’75 pts), que debía ser cebo listo para su uso. Debía de ser harina impregnada en ANTU, un formulado típico en la época. Y en la parte dedicada al modo de empleo se dice: «Basta colocar un poco de RATANTU en los lugares frecuentados por las ratas, preferentemente en sus madrigueras, despensas, basuras, etc.» El producto se describe como un cebo que también actúa por contacto. Por tanto, las latas debían contener harinas.

Para finalizar, quiero dejar apuntados algunos datos sobre INFAR, compañía fundada por Julio Gracia-Zatorre Pueyo (1899-1978) [8]. Se trata de una persona preparada y con iniciativa. En 1922 se licenció en Ciencias Químicas por la Universidad de Zaragoza. Luego estudio Farmacia en Madrid. Adquirió una establecimiento en la calle Independencia, 25, de Zaragoza que al llamó Farmacia Moderna. En 1926 funda La Industrial Farmacéutica de Zaragoza, uno de los primeros laboratorios aragoneses. Después de la Guerra Civil pasó a ser un Sociedad Anónima. Más tarde aparece denominada como Infar-Nattermann. Parece que hubo algún acuerdo con la farmacéutica alemana Nattermann. En 1961 fue nombrado académico de Real Academia de Medicina de Zaragoza.

Notas:

[1] Jay Shulkin. 2005. Curt Richter. A Life in the Laboratory. The Johns Hopkins University Press, Baltimore. 190 p.

[2]  Christine Keiner. 2005. Wartime rat control, rodent ecology, and the rise and fall of chemical rodenticides. Endeavour, 29 (3): 119-125.

[3] Curt P. Richter. 1946. Biological Factors Involved in Poisoning Rats with Alpha-Naphthyl Thiourea (ANTU). Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 63 (2): 364-372.

[4] Valentín Matilla Gómez & Gonzalo Piédrola Gil. 1950. Los roedores reservorios y vectores de enfermedades infecciosas y parasitarias. Estudio especial de ratas y ratones. Desratización en la ciudad y en el campo con los nuevos raticidas sintéticos. Instituto Español de Medicina Colonial, Madrid. 99 p.

[5] Juan Salmerón & José Salmerón. 1968. Intoxicaciones producidas por pesticidas. Ministerio de Agricultura, Madrid. 127 p.

[6] Agustín Alfaro Moreno. 1974. Plaguicidas Agrícolas. Ministerio de Agricultura, Madrid. Monografías INIA, 6. 594 p.

[7] Rafael Vert & Juan José Martínez. 1982. Los múridos y el hombre. Elementos de desratización, su incidencia en Guipúzcoa. Diputación Foral de Guipúzcoa, Donostia. 425 pp.

[8] Gran Enciclopedia Aragonesa (GEA). Gracia-Zatorre Pueyo, Julio. Enlace: enciclopedia-aragonesa.com

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